Sindromi psichiatriche di interesse del MMG: depressione (Parte 2)

Sindromi psichiatriche di interesse del MMG: depressione (Parte 2)
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Ecco il secondo appuntamento di argomento ‘’le sindromi psichiatriche di pertinenza del Medico di Medicina Generale’’. Quello che andrete a leggere è una revisione della letteratura incentrata sulla terapia al fine di delineare un profilo pratico ed utile della gestione di questa patologia.

NB: La gran parte dei farmaci con indicazione per l’ansia hanno anche indicazione per la depressione. Per questo motivo le caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche dei farmaci giá trattati nel precedente appuntamento non verranno ripetute. La lettura di questa revisione potrebbe risultare pertanto incompleta a chi non avesse giá letto l’articolo antecedente. Si consiglia quindi, per chi se lo fosse perso:

‘’Patologie psichiatriche di pertinenza dell’MMG: Ansia’’

EPIDEMIOLOGIA

Chi non ha mai trattato un episodio depressivo? Quanto è grave questa patologia? La WHO classifica la depressione come l’undicesima causa di disabilitá e mortalitá al mondo, con un tasso di recidiva particolarmente alto. La  ricorrenza in 2 anni è infatti superiore al 40%; dopo due episodi di depressione maggiore, il rischio entro 5 anni è approssimativamente del 75%.

DEFINIZIONE

Un episodio di depressione maggiore o depressione unipolare é definita dall’ American Psychiatric Association’s Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,  (DSM­5) come un periodo di almeno 2 settimane con 5 o piú dei seguenti sintomi, in soggetti senza storia di mania, ipomania o mania mista:

  • tono depresso
  • perdita di interesse o piacere in diverse attivitá
  • insonnia o ipersonnia
  • cambiamento di appetito o peso
  • rallentamento psicomotorio o agitazione
  • diminuzione delle energie
  • scarca capacitá a concentrarsi
  • pensieri di colpa o inutilitá
  • pensieri ricorrenti sulla morte o suicidio

NB: almeno uno dei sintomi deve peró comprendere tono depresso o appiattimento dello stato emotivo e del piacere (detta anedonia).

TEST DIAGNOSTICI

L’U.S. Preventive Services Task Force afferma l’importanza dello screening anamnestico per la depressione nella popolazione adulta includendo anche gli anziani e le donne incinta e nel post partum. E’ importante tuttavia sapere come i risultati ottenuti dall’uso di qualsiasi scala diagnostica ed in particolare di screening per la depressione siano imperfetti per qualsiasi popolazione, specialmente quella geriatrica.

QUANTO È DIFFICILE FARE SCREENING PER LA DEPRESSIONE?

E’ stato dimostrato come la domanda ‘’ Lei è depressa?’’ abbia una specificitá del 97% ma una sensibilitá solo del 32%, con una capacitá di identificare appena 2 pazienti su 10 affetti da questa patologia.

Fare invece le seguenti due domande:

  • Duranti i mesi passati, è mai stata/o impensierita/o o infastidita/o dal ‘’sentirsi giú di morale’’ , depressa/o o senza speranza?
  • Durante i mesi passati, è mai stata/o impensierita/o o infastidita/o dallo scarso interesse nelle sue attivitá abituali?

Ha dimostrato in alcuni studi una sensibilitá del 97% e una specificitá quasi doppia, del 67%.

A solo scopo informativo si allega uno dei test di screening della depressione, considerato tra i piú usati, che potrebbe essere utile come ‘’falsa riga’’ per porre alcune domande piú o meno indirette ed indagare una eventuale depressione.

PHQ9 LINK

NB: punteggi ≥10  suggeriscono la diagnosi di depressione maggiore , invece punteggi <5 sono negativi o indicano remissione nel caso di follow-up post terapia. Una riduzione del 50% durante il trattamento  è tipicamente significativa di risposta.

ATTENZIONE!!! Nei pazienti in cui si indaga una depressione bisogna sempre verificare che non si tratti di una fase depressiva di un disturbo di bipolare  o maniaco-depressivo (il quale non verrá trattata in questo articolo) poiché la terapia si differenzia in piú tratti dalla depressione unipolare o maggiore.

ESAMI EMATOCHIMICI

La depressione é una diagnosi clinica basata sulla storia del paziente e su riscontri obiettivi. Nessun test di laboratorio, come noto, è in grado di diagnosticare questa patologia, ma alcuni esami ematochimici possono essere utili al fine di escludere potenziali problemi medici che potrebbero concomitare o essere la causa della depressione. In caso di sospetta origine organica si ricorda di considerare i seguenti accertamenti:

  • Emocromo
  • TSH
  • B12
  • Screening sifilide (si consigliano test non treponemici come VDRL o RPR, se positivi da confermare poi con test treponemici come TPHA)
  • HIV
  • Elettroliti inclusi calcio, fosfato, magnesio
  • BUN e creatinina
  • Funzionalitá epatica
  • Alcolemia
  • Tossicologia su sangue e urina
  • EGA
  • Test di soppressione al desametasone (es. Sindrome di Cushing)
  • Test di stimolo con ACTH (es. morbo di Addison)

TRATTAMENTO

In generale come primo trattamento andrebbero sempre scelti i cosiddetti antidepressivi di seconda generazione che comprendono:

  • SSRIs
  • SNRIs
  • Antidepressivi atipici
  • Modulatori serotonina

Per gli effetti avversi importanti e le interazioni andrebbero evitati i farmaci appartenenti alla prima generazione di antidepressivi ovvero:

  • Antidepressivi triciclici
  • Inibitori di MAO

Sono disponibili una vasta gamma di trattamenti efficaci per la depressione. Sia la terapia farmacologica che quella psicoterapica sono in grado da sole di risolvere i sintomi. La psicoterapia rispetto al trattamento farmacologico si è dimostrata efficace anche nel prevenire le recidive. Nella popolazione generale, la combinazione di terapia farmacologica e psicoterapica hanno dimostrato migliore efficacia garantendo una risposta piú duratura. L’utilizzo combinato di questi due approcci terapeutici ha dimostrato un forte miglioramento della qualitá della vita ed una migliore compliance ai trattamenti, in particolare nelle terapie con durata maggiore di 3 mesi.

COSA USARE IN I LINEA?

La quasi totalitá delle linee guida consiglia in prima linea gli inbitori della ricaptazione della serotonina (SSRIs). Eccone alcuni:

  • Sertralina
  • Escitalopram
  • Fluoxetina
  • Fluvoxamina
  • Paroxetina
  • Citalopram
  • Vortioxetina (Novitá!)***

Questa classe di farmaci ha un’ottima maneggevolezza. Gli SSRI sono decisamente i preferiti rispetto ad altri antidepressivi,  anche per il trattamento di bambini e adolescenti; rappresentano inoltre la prima linea nelle depressioni in etá avanzata (raccomandazione supportata dalle linee guida APA 2011).

Gli effetti avversi dei farmaci SSRI sono meno spiccati rispetto ad altre molecole, il che garantisce una compliance migliore. Effetti avversi piuttosto frequenti includono comunque: alterazioni gastrointestinali, disfunzioni sessuali e cambiamenti nella percezione della proprio energia (fatigue ecc ). Si pensa che gli SSRIs siano relativamente sicuri in pazienti con problemi cardiaci e tendenzialmente non alterino i valori pressori, la frequenza cardiaca e la conduzione cardiaca, compreso il ritmo. Tuttavia, un aumento dose dipendente del QT è dimostrato con l assunzione di Citalopram (da evitare in pazienti con sindrome del QT lungo). L’uso di Citalopram potrebbe essere comunque appropriato per i pazienti con sindrome del QT lungo in assenza di altre alternative terapeutiche valide (a basse dosi e monitorando elettroliti ed ECG). Il Citalopram deve essere sospeso in pazienti con QT corretto (QTc) persistentemente superiore a 550 ms.

Esistono alcune evidenze che suggeriscono come Escitalopram e Sertralina siano il miglior compromesso tra efficacia e tollerenza. Ogni SSRI è comunque adatto per un trattamento iniziale della depressione.

La Sertralina rappresenta uno dei farmaci SSRI piú prescritti, tuttavia è importante ricordare le sue possibili interazioni con il citocromo P450 3A4, 2D6 e la frequenza piuttosto alta rispetto alle altre molecole di manifestare diarrea o disturbi gastrointestinali. D’altra parte la Sertralina rappresenta l’antidepressivo per cui è stata documentata meglio la sicurezza cardiovascolare, dimostrato nei pazienti depressi con angina o infarto miocardico recente.

L’Escitalopram per esempio é noto avere meno interazioni epatiche ed è quindi la scelta appropriata per coloro che hanno un regime farmacologico complesso. Questa molecola inoltre è risultata particolarmente tollerata secondo diversi studi preliminari. Il principale discriminante è il costo, ben superiore al Citalopram pur non avendo un’efficacia o una tollerabilitá cosí superiore da giustificarne il prezzo. (in alcune formulazioni anche 4-5 volte superiore)

Ció che in realtá potrebbe influenzare la scelta di un farmaco rispetto ad un altro quindi è lo spettro degli effetti avversi, quindi:

ATTENZIONE!!!
Si consiglia comunque una veloce consultazione degli effetti collaterali come riassunto nelle TABELLE 1 e 2 al fine di garantire il miglior farmaco rispetto alla clinica del paziente (vedi paragrafo ‘’COME SCEGLIERE IL FARMACO MIGLIORE?’’).

NB: Secondo alcuni studi la probabilitá di interrompere un trattamento si è dimostrata inferiore con Citalopram, Escitalopram e Sertralina rispetto agli altri antidepressivi.

 

Novitá***Nel 5 Marzo del 2015 l’AIFA ha approvato la Vortioxetina per il trattamento della depressione maggiore negli adulti. Il meccanismo di azione coinvolge l’aumento della serotonina attraverso l’inibizione del reuptake. L’approvazione è nata dal risultato di 5 studi, incluso uno studio selettivo per pazienti anziani. Questi trials hanno dimostrato una riduzione statisticamente significativa di tutti i sintomi della depressione rispetto al placebo, con risultati piú consistenti ottenuti nel range di dosaggio 15/20 mg/die. Inoltre un mantenimento a lungo termine della terapia (24/62 settimane) ha dimostrato minor rischio di ricaduta rispetto al placebo. Due studi hanno dimostrato anche l’efficacia a  basse dosi (2,5/5 mg/die).
I principali eventi avversi  sono stati:  nausea, diarrea, xerostomia, costipazione, vomito, vertigini, disturbi sessuali.
Attualmente non ha una indicazione preferenziale rispetto agli altri SSRIs, tuttavia grazie ad un meccanismo molecolare relativamente diverso dagli altri SSRIs pare abbia buona efficacia nei soggetti che non hanno avuto beneficio dalla I linea di terapia. Inoltre il suo profilo di sicurezza suggerisce ridotti effetti avversi in ambito di aumento di peso, sedazione-insonnia, disfuzioni sessuali (studi della durata di 1 anno di follow/up in th)

LE ALTERNATIVE …

SNRIs

Gli inibitori della ricaptazione della serotonina e noradrenalina (es. Venlafaxina, Duloxetina) sono indicati in particolare in pazienti con fatigue importante o sindromi dolorose associate ad episodi di depressione. Questi farmaci  sono anche una ottima seconda linea nei pazienti che non hanno risposto ai SSRIs. L’uso concomitante di SNRIs e altri antidepressivi possono causare problemi. Per esempio la combinazione di Venlafaxina e Mirtazapina ha dimostrato importanti effetti collaterali senza di fatto aumentare l’efficacia rispetto alla monoterapia. Gli SNRIs hanno una un profilo di tollerabilitá paragonabile a quella dei SSRIs, con l’aggiunta, per ovvi motivi di farmacodinamica, degli effetti noradrenergici come l’ipertensione diastolica, anche se  solo  a dosi elevate.

ATTENZIONE!!! Secondo l’opera “le basi farmacologiche della terapia: il manuale” Goodman&Gilman, la Venlafaxina viste le sue deboli capacitá di influire sul citocromo 2D6 sarebbe considerato il farmaco ideale, ove necessario, in caso di terapia con Tamoxifene!

Antidepressivi atipici e modulatori della serotonina

Tra i principali antidepressivi atipici si ricordano la Mirtazapina e il Trazodone. Tra i modulatori della serotonina il piú conosciuto è il Bupropione. Questi farmaci hanno dimostrato efficacia sia in monoterapia che in terapia combinata.
Il Bupropione ha evidenziato minori effetti avversi sessuali e gastrointestinali rispetto agli SSRIs  e si è dimostrato adatto in modo collaterale a chi intende tentare la disuassefazione dalla dipendenza da tabacco.
La Mirtazapina invece è associata a maggiori rischio di aumento ponderale ma in una revisione sistematica ha dimostrato una velocitá di azione ‘’a pieno regime’’ piú rapida rispetto a Citalopram, Fluoxetina, Paroxetina e Sertralina. Dopo 4 settimane la risposta è comunque risultata comprabile in tutte le molecole a confronto.


 

COME SCEGLIERE IL FARMACO MIGLIORE?

La terapia della depressione deve essere pensata su misura per il singolo paziente in base agli effetti che puó tollerare, alle interazioni ed alle comorbiditá.

TABELLA 1
TABELLA 1
TABELLA 2
TABELLA 2

Nonostante alcuni effetti avversi siano comuni nella seconda generazione di antidepressivi, l’incidenza di specifici effetti collaterali durante terapie di breve durata (6/12 settimane) differisce. Per esempio la diarrea si verifica molto piú frequentemente con la Sertralina rispetto al Bupropione, Citalopram, Fluoxetina, Fluvoxamina, Mirtazapina, Paroxetina e Venlafaxina; lausea e vomito avvengono piú spesso con la Venlafaxina rispetto agli altri SSRIs; la sonnolenza è maggiore con il Trazodone rispetto al Bupropione, Fluoxetina, Mirtazapina, Paroxetina e Venlafaxia; l’aumento ponderale è molto piú spiccato e verosimile con l’assunzione di Mirtazapina (fino a 3Kg in 6/8 settimane) rispetto alla Fluoxetina, Paroxetina, Trazodone e Venlafaxina.

TABELLA 3 (emivita e interazioni)
TABELLA 3 (emivita e interazioni)

A QUALE DOSAGGIO?

TABELLA 4
TABELLA 4

 

CONTINUAZIONE E MANTENIMENTO DELLA TERAPIA

La terapia per la depressione deve garantire un benessere di almeno 6 mesi (standard terapeutico), nel caso in cui un trattamento impostato non dia una risposta clinica per 6 mesi non si puó parlare di mantenimento della terapia.

I soggetti che hanno una durata della risposta superiore  a 6 mesi possono accedere al mantenimento terapeutico mantenendolo per almeno 1-3 anni (con rivalutazione al termine del periodo), se:

1) presenti fattori di rischio per ricorrenza quali:

  • Storia di maltrattamenti infantili
  • Esordio precoce
  • Storia di almeno 2/3 episodi di depressione maggiore
  • Sintomi persistenti
  • Comorbiditá psichiatriche o altri disturbi di salute che ne giustifichino l’uso prolungato
  • Menomazioni o fattori di stress psicosociali
  • Stile cognitivo negativo (o ‘’modo di pensare’’ depressogeno)
  • Storia familiare

Oppure

2) storia di multipli episodi cronici, severi, complicati (vedi legenda algoritmo) o comorbiditá psichiatriche e disturbi medici di altra natura che lo giustifichino.

NB: la categoria al punto 2) puó anche mantenere la terapia a tempo indefinito

La continuazione ed il mantenimento del trattamento  includono farmacoterapia, psicoterapia o entrambi. Studi randomizzati hanno indicato che la farmacoterapia piú la psicoterapia sono piú efficaci rispetto alla farmacoterapia o alla psicoterapia da sole. L’efficacia della monoterapia è comunque superiore, in questi soggetti, rispetto all’assenza di trattamento.

ATTENZIONE!!! Pazienti con depressione maggiore che hanno completato con successo un trattamento farmacologico in acuto (8/12 settimane) possono ‘’shiftare’’ o aggiungere un trattamento psicoterapico di continuazione/mantenimento. Questa strategia è particolarmente utile nel momento in cui si stia attraversando una gravidanza oppure durante l’allattamento, in modo da evitare effetti avversi nel neonato (per maggiori informazioni vedi paragrafo‘’DEPRESSIONE POST PARTO E ALLATTAMENTO’’)

Di seguito si riporta una utile flow chart per orientarsi nella gestione temporale della terapia antidepressiva:

LEGENDA
ALGORITMO
LEGENDA
LEGENDA

CURIOSITA’: MODULATORE MELATONINA COME ANTIDEPRESSIVO

AGOMELATINA: è un agonista melatoninergico (recettori MT1 e MT2) e un antagonista dei recettori 5HT2c. Studi di legame indicano che l’agomelatina non ha alcun effetto sulla captazione delle monoammine e non ha alcuna affinitá per i recettori alfa e beta adrenergici, istaminargici, colinergici, dopaminergici e benzodiazepinici. Questa molecola aumenta il rilascio di noradrenalina e dopamina in particolare nella corteccia frontale e non ha influenza sui livelli extracellulari di serotonina.

Effetti avversi comuni: Aumento transaminasi, cefalea, vertigini, sonnolenza, insonnia, ansia, nausea, diarrea, dolore addominale, iperidrosi, dolore alla schiena e fatigue.

Vantaggi: L’Agomelatina non altera la vigilanza notturna e la memoria, aumenta la fase di sonno ad onde lente, senza modificare la quantitá di sonno REM. Sembra inoltre in grado di anticipare la latenza del sonno migliorandone la qualitá senza causare sonnolenza diurna.
Non pare essere associata a disfunzioni sessuali, e non ha effetti sul peso corporeo, sulla frequenza cardiaca e sulla pressione arteriosa, non induce inoltre sindrome da interruzione in seguito ad improvvisa cessazione del trattamento. Non perdispone ad abuso.

Dosaggio: 25 mg 1 volta/die da assumere prima di coricarsi, dopo due settimane aumentabile a 50 mg 1 cp /die. È raccomandata la valutazione delle transaminasi pre-trattamento e dopo 3,6,12 e 24 settimane.

DEPRESSIONE POST PARTO E ALLATTAMENTO

Profilassi

Per le pazienti che hanno da poco partorito e che erano state trattate con successo in precedenza per depressione e sono ora a rischio recidiva si consiglia una profilassi con antidepressivi. Se la farmacoterapia non è attuabile, la psicoterapia o l’attento watch and wait sono comunque alternative accettabili.

Post partum blue

La depressione post partum nella gran parte dei casi è di lieve/moderata entitá e  tende a risolversi spontaneamente. Il cosiddetto postpartum blue tipicamente si risolve in 2 settimane con una gestione conservativa che include supporto e adeguato riposo. Tuttavia, pazienti che non migliorano nell’arco di questo periodo o che vedono aggravarsi i sintomi potrebbero avere necessitá di un trattamento attivo.

Depressione moderata

Per le pazienti con depressione moderata, si suggerisce preferenzialmente la psicoterapia rispetto alla farmacoterapia; in caso di fallimento la terapia farmacologica torna ad essere la migliore alternativa possibile, in particolare se il soggetto ha giá risposto bene in passato a terapia analoga.

Depressione severa

In caso di disturbi severi si consigliano antidepressivi come I LINEA di terapia invece della psicoterapia, la quale puó comunque eventualmente essere usata come trattamento aggiuntivo.

NB: per il primo episodio di depressione maggiore nel post parto è raccomandato comunque un trattamento di lunga durata (6/12 mesi).

In questi casi è bene sapere, al contrario del pensiero comune,  che diversi antidepressivi possono essere verosimilmente usati con sicurezza durante l’allattamento, tuttavia non esistono studi sufficienti per delinearne un profilo tranquillizzante (vedi sito Lactmed piú avanti) e dovrebbe sempre essere valutato il rapporto rischio/beneficio in base al grado di depressione ed alle manifestazioni.  Donne che intendono allattare devono essere informate che gli antidepressivi cosí come gli psicotropi, sono secreti nel latte materno. È bene sottolineare come le concentrazioni varino molto da molecola e molecola. Alcuni studi hanno dimostrato come l’uso di antidepressivi triciclici (Amitriptilina), Sertralina e Paroxetina durante l’allattamento sia relativamente sicuro e che i valori di antidepressivi nel sangue dei neonati allattati è risultato basso o addirittura non rilevabile.

NB: Per chi volesse leggere di piú a riguardo consiglio la consultazione di questi tre farmaci appena citati nel portale Lactmed nella sezione ‘’Search’’, LINK.

Segnalazioni di tossicitá nei lattanti con questi farmaci sono rari, tuttavia non sono noti gli effetti di esposizioni di lunga durata anche se in tracce.

ANTIDEPRESSIVI NEGLI ANZIANI: ‘’start low, go slow, but go!’’

Il razionale dietro questa frase è che gli anziani rispondono piú lentamente agli antidepressivi rispetto ai giovani e tendono ad avere un tasso di effetti avversi maggiore anche legati a interazioni tra farmaci. La gran parte degli antidepressivi sono risultati associati ad un aumentato rischio di cadute. Si suggerisce quindi di iniziare gli antidepressivi a dosaggio ridotto, spesso a metá della dose consigliata per gli adulti,  aumentando lentamente la dose in base alla clinica. Interazioni tra farmaci sono maggiori per Fluoxetina, Paroxetina, Fluvoxamina. In genere i farmaci che offrono una migliore tollerabilitá nei pazienti in poli-farmacoterapia sono Escitalopram, Citalopram e Sertralina.

ATTENZIONE!!! Gli effetti avversi gastrointestinali degli SSRIs talvolta sono poco tollerati negli anziani poiché possono portare a perdita di peso a seguito di episodi di nausea, anche se lieve.

Bibliografia

Autore

Daniele Angioni

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